EGFRはERBBファミリーに属する受容体チロシンキナーゼである。EGF, TGFα, amphiregulin,そしてHeparin-binding EGF-like Growth Factor (HB-EGF)などのリガンドの結合により二量体化し、その二分子間での相互リン酸化（自己リン酸化）が細胞質内ドメインにおいて起きることで活性化する。活性化EGFRは、GRB2およびSOS1を細胞膜に動員し、RASの活性化を介して下流のMAPKおよびPI3K/Akt/mTORシグナル経路を活性化させることで細胞増殖、遊走、血管新生、代謝および分化の制御に関与する。体細胞バリアントは、肺腺癌および膠芽腫において高い頻度で認められる。肺腺癌において検出される遺伝子変化の大部分は細胞質内に位置するキナーゼドメインが含まれるエクソン18～21に存在する。特に、エクソン19領域のインフレームの欠失やインフレームの挿入欠失、そしてエクソン21のミスセンスバリアントL858Rの頻度が高く、これらバリアントはEGFRの恒常的な活性化を引き起こすドライバーバリアントであり、EGFR阻害剤に対し高い感受性を示すことが知られている。一方で、エクソン20領域のインフレームの挿入 (重複)およびミスセンスバリアントT790MはEGFR阻害剤への感受性の低下と関連することが知られている。膠芽腫においてはエクソン6～7の細胞外領域のバリアントや、染色体再構成により生じるエクソン2～7を欠失したEGFRvIII (EGFR variant III)と呼ばれる遺伝子変化が認められる。増幅は主に肺腺癌、膠芽腫そして頭頚部扁平上皮癌において認められる。生殖細胞系列バリアントは、家族性肺癌との関連性が少数例報告されている。