SMAD2はTGF-βシグナルの主要なメディエーターである。TGF-βシグナルの活性化はサイトカインであるTGF-βが細胞膜上のII型受容体に結合し、II型受容体2分子とI型受容体2分子からなる4量体が形成されることで開始される。次に、活性化されたI型受容体により細胞質内の受容体制御型SMADである SMAD2/SMAD3がリン酸化される。この活性化されたSMAD2/SMAD3は共有型SMADであるSMAD4と複合体を形成の後に核内へ移行し、転写因子もしくは転写共役因子と複合体を形成することで標的遺伝子の発現制御を行う。TGF-βシグナルは、細胞周期の進行に対し抑制的に働くサイクリン依存性キナーゼ (CDK)阻害因子p15INK4B (CDKN2B)およびp21 (CDKN1A) の発現を誘導する一方、細胞周期進行に対し促進的に働くCDKを活性化するMYCおよびcdc25aの発現を低下させることで細胞周期の進行を抑制する。また、アポトーシス関連遺伝子の発現誘導を行うことで、がん抑制作用を示す。一方、TGF-βシグナルは上皮間葉転換(EMT)を誘導することで、転移や浸潤に関与するという相反する機能も有している。