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SMAD4
基本情報
- 遺伝子名
-
SMAD family member 4
- 慣用名
-
DPC4, JIP, MADH4, MYHRS
- 遺伝子分類
-
がん抑制遺伝子
- 遺伝子ID
- 転写産物ID
- 機能分類
-
腫瘍形成・増殖
- シグナル伝達経路
-
TGF-B
- 染色体上の位置 (GRCh37/hg19)
-
18q21.2 (chr18:48573417..48604837)
- アミノ酸配列の長さ
-
552
遺伝子マップ
解説
SMAD4はTGF-βシグナル経路の主要なシグナル伝達因子である。TGF-βシグナル経路の活性化はサイトカインであるTGF-βが細胞膜上のII型受容体 (TGFBR2) に結合し、II型受容体2分子とI型受容体 (TGFBR1) 2分子からなる4量体が形成されることで開始される。次に、活性化されたI型受容体により細胞質内の受容体制御型SMADである SMAD2/SMAD3がリン酸化される。この活性化されたSMAD2/SMAD3は共有型SMADであるSMAD4と複合体を形成し核内へ移行後、転写因子もしくは転写共役因子と複合体を形成することで標的遺伝子の発現制御を行う。TGF-βシグナル経路は、細胞周期の進行に対し抑制的に働くサイクリン依存性キナーゼ (CDK)阻害因子p15INK4B (CDKN2B)およびp21CIP1(CDKN1A) の発現を誘導する一方、細胞周期進行に対し促進的に働くCDKを活性化するMYCおよびcdc25aの発現を低下させることで細胞周期の進行を抑制する。また、アポトーシス関連遺伝子の発現誘導を行うことで、がん抑制作用を示す。一方で、TGF-βシグナル経路には上皮間葉転換(EMT)を誘導することで転移や浸潤を促進するといった、上記のがん抑制作用とは相反する機能も知られている。SMAD4の機能喪失型バリアントは大腸癌や膵癌において認められる。また、生殖細胞系列バリアントは常染色体優性遺伝の疾患である若年性ポリポーシス症候群 (Juvenile Polyposis Syndrome: JPS) と関連することが知られている。
シグナル伝達経路
遺伝子変異総量（Tumor Mutation Burden）の分布TMB
アミノ酸配列上の変異分布
- 低悪性度
神経膠腫 - 多形膠芽腫
- 髄膜腫
- 頭頸部
扁平上皮癌 - 唾液腺癌
- 食道扁平上皮癌
- 胃腺癌
- 小腸癌
- 結腸腺癌
- 直腸腺癌
- 肝細胞癌
- 胆管癌
- 膵腺癌
- 肺腺癌
- 肺扁平上皮癌
- 肺
神経内分泌腫瘍 - 胸膜中皮腫
- 胸腺腫
- 浸潤性乳管癌
- 浸潤性小葉癌
- 化生癌
- 骨肉腫
- 消化管間質腫瘍
- 軟部肉腫
- 子宮頸癌
- 子宮類内膜腺癌
- 上皮性卵巣癌
- 淡明細胞型
腎細胞癌 - 悪性黒色腫
- 有棘細胞癌
ドライバー変異リスト
| 参照配列上の 位置 (GRCh37/hg19) |
参照配列の塩基 | 変異の塩基 | 変異が位置するエクソン番号 | 変異 (アミノ酸 変化) |
変異 (CDS 変化) |
COSMIC登録ID (v92) | がん化との 関連度による 分類 |
変異が検出されたサンプル数 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| chr18:48573504 | GGA | G | 2 / 12 | p.S32fs | c.94_95delAG | COSV61685245 | Tier2 | 3 / 185 |
| chr18:48573507 | G | T | 2 / 12 | p.E31* | c.91G>T | Tier2 | 1 / 185 | |
| chr18:48573573 | G | T | 2 / 12 | p.E53* | c.157G>T | COSV61691604 | Tier2 | 1 / 185 |
| chr18:48573639 | C | T | 2 / 12 | p.Q75* | c.223C>T | Tier2 | 1 / 185 | |
| chr18:48575111 | C | T | 3 / 12 | p.P102L | c.305C>T | COSV61696589 | Tier2 | 1 / 185 |
| chr18:48575206 | G | T | 3 / 12 | p.E134* | c.400G>T | Tier2 | 1 / 185 | |
| chr18:48575671 | C | G | 4 / 12 | p.S144* | c.431C>G | COSV61685296 | Tier2 | 2 / 185 |
| chr18:48581253 | C | CA | 5 / 12 | p.S187fs | c.559dupA | Tier2 | 1 / 185 | |
| chr18:48581335 | C | CTT | 5 / 12 | p.P215fs | c.641_642dupTT | Tier2 | 1 / 185 | |
| chr18:48584499 | GC | G | 6 / 12 | p.P225fs | c.674delC | Tier2 | 1 / 185 | |
| chr18:48584540 | T | A | 6 / 12 | p.L238* | c.713T>A | Tier2 | 1 / 185 | |
| chr18:48584560 | C | T | 6 / 12 | p.Q245* | c.733C>T | COSV61684971 | Tier2 | 1 / 185 |
| chr18:48584569 | C | T | 6 / 12 | p.Q248* | c.742C>T | COSV61689992 | Tier2 | 1 / 185 |
| chr18:48584593 | C | T | 6 / 12 | p.Q256* | c.766C>T | COSV61686540 | Tier2 | 1 / 185 |
| chr18:48584607 | C | G | 6 / 12 | p.Y260* | c.780C>G | Tier2 | 1 / 185 | |
| chr18:48584722 | CCTGGA | C | 7 / 12 | p.T269fs | c.806_810delCTGGA | Tier2 | 1 / 185 | |
| chr18:48586232 | T | TTAGG | 8 / 12 | p.W302fs | c.905-3_905dupTAGG | Tier2 | 1 / 185 | |
| chr18:48586262 | C | T | 8 / 12 | p.Q311* | c.931C>T | COSV61687817 | Tier2 | 1 / 185 |
| chr18:48591806 | G | A | 9 / 12 | p.W323* | c.969G>A | Tier2 | 1 / 185 | |
| chr18:48591808 | G | A | 9 / 12 | p.C324Y | c.971G>A | COSV61695700 | Tier2 | 1 / 185 |
| chr18:48591816 | GCTTA | G | 9 / 12 | p.Y328fs | c.983_986delACTT | Tier2 | 1 / 185 | |
| chr18:48591825 | G | T | 9 / 12 | p.E330* | c.988G>T | COSV61684539 | Tier2 | 1 / 185 |
| chr18:48591826 | A | C | 9 / 12 | p.E330A | c.989A>C | COSV61694916 | Tier1 | 1 / 185 |
| chr18:48591837 | C | T | 9 / 12 | p.Q334* | c.1000C>T | COSV61687277 | Tier2 | 1 / 185 |
| chr18:48591888 | G | C | 9 / 12 | p.D351H | c.1051G>C | COSV61684645 | Tier1 | 1 / 185 |
| chr18:48591918 | C | T | 9 / 12 | p.R361C | c.1081C>T | COSV61683972 | Tier1 | 7 / 185 |
| chr18:48591918 | C | G | 9 / 12 | p.R361G | c.1081C>G | COSV61686083 | Tier2 | 4 / 185 |
| chr18:48591918 | C | A | 9 / 12 | p.R361S | c.1081C>A | COSV61685418 | Tier1 | 2 / 185 |
| chr18:48591919 | G | A | 9 / 12 | p.R361H | c.1082G>A | COSV61684056 | Tier1 | 21 / 185 |
| chr18:48591947 | C | CG | 9 / 12 | p.H371fs | c.1110_1111insG | Tier2 | 1 / 185 | |
| chr18:48593405 | G | T | 10 / 12 | p.G386C | c.1156G>T | COSV61697840 | Tier2 | 1 / 185 |
| chr18:48593406 | G | T | 10 / 12 | p.G386V | c.1157G>T | COSV61688134 | Tier2 | 1 / 185 |
| chr18:48593505 | G | T | 10 / 12 | p.G419V | c.1256G>T | COSV61685351 | Tier2 | 1 / 185 |
| chr18:48604656 | A | C | 12 / 12 | p.D493A | c.1478A>C | COSV61689238 | Tier2 | 1 / 185 |
| chr18:48604665 | G | A | 12 / 12 | p.R496H | c.1487G>A | COSV61684216 | Tier2 | 5 / 185 |
| chr18:48604668 | G | A | 12 / 12 | p.R497H | c.1490G>A | COSV61687877 | Tier2 | 4 / 185 |
| chr18:48604705 | G | A | 12 / 12 | p.W509* | c.1527G>A | COSV61689637 | Tier2 | 1 / 185 |
| chr18:48604736 | G | T | 12 / 12 | p.E520* | c.1558G>T | COSV61685467 | Tier2 | 1 / 185 |
| chr18:48604747 | C | A | 12 / 12 | p.C523* | c.1569C>A | COSV100747628 | Tier2 | 1 / 185 |
| chr18:48604764 | T | TA | 12 / 12 | p.H530fs | c.1587dupA | COSV61687828 | Tier2 | 1 / 185 |
| chr18:48604778 | C | T | 12 / 12 | p.Q534* | c.1600C>T | COSV61688543 | Tier2 | 1 / 185 |
| chr18:48604787 | G | T | 12 / 12 | p.D537Y | c.1609G>T | COSV61684436 | Tier1 | 1 / 185 |
| chr18:48604788 | A | G | 12 / 12 | p.D537G | c.1610A>G | COSV61685387 | Tier2 | 4 / 185 |
| chr18:48604789 | C | A | 12 / 12 | p.D537E | c.1611C>A | COSV61687202 | Tier2 | 1 / 185 |
| chr18:48604790 | G | T | 12 / 12 | p.E538* | c.1612G>T | COSV61684525 | Tier2 | 2 / 185 |