VHL (pVHL) はE3ユビキチンリガーゼであり、通常酸素条件下において転写制御因子HIF1αに結合しユビキチン化することで、プロテアソームによる分解誘導を介したHIF1αの活性調節に関与する。pVHLの生殖細胞系列変異は、優性遺伝性の家族性がん症候群であるVon Hippel-Lindau症候群の原因であり、その変異の多くがHIF1αとの結合領域における変化である。pVHLの機能低下はHIF1αの恒常的活性化を誘導するため、その制御下にある血管新生に関与するVEGFやグルコースの取り込みに関与するGLUT1の発現誘導が起こり、細胞増殖の亢進が引き起こされる。体細胞変異は淡明細胞型腎細胞癌において高い頻度で認められる。